！来那度胺：一场围绕核心专利的知识产权博弈

　　近日，双鹭药业公司在医药市场和股票市场引起了业界和投资者的极大关注，因其宣称成功挑战了用于治疗骨髓增生异常综合征的药品来那度胺的原研专利，且公司去年获批的临床试验预计明年年初前后结束，预计未来该药上市后市场潜力巨大。

　　来那度胺是何种药物，为何其能引起双鹭公司花费如此大的功夫去挑战原研专利?为何双鹭的临床试验申请又能如此快的获得CFDA(国家食品药品监督管理总局)的批复?其实际知识产权状况到底如何?下文进行一个简单探讨。


一、来那度胺药物基本信息

　　多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma, MM)是浆细胞异常增生的恶性肿瘤，是一种进行性的肿瘤性疾病。多发性骨髓瘤发病率估计为2～3/10万，男女比例1.6:1，大多数患者年龄超过40岁。

　　骨髓异常综合症(Myelodysplastic syndrome, MDS)是一种恶性血液疾病，全球大约30万患者。MDS患者必须经常依靠输血来抵抗贫血、疲劳等症状，直到发展成为威胁生命的铁超负荷或者铁中毒。该疾病的治疗迫切需要一种治本的方法而不仅仅是控制症状。

　　来那度胺（Lenalidomide)是美国Celgene开发的新一代抗肿瘤药，是Celgene公司的拳头产品，主要用于治疗慢性骨髓瘤和有5q缺失(细胞染色体异常出现在5号染色体的q缺失)的骨髓增生异常综合症。根据Celgene公司年报，该药2010年全球销售收入突破20亿美元，同比增长25%；2011年全球销售收入为32亿美元。同比增长30%；2012年全球销售收入为37亿美元，增幅17%。

　　来那度胺于2005年12月首获FDA(美国食品药品监督管理局)批准用于治疗骨髓增生异常综合征，2006年获FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤。目前规格有5mg、10mg、15mg、25mg的胶囊。

　　国内同样有Celgene公司5mg、10mg、15mg、25mg的四种规格的来那度胺胶囊(商品名：瑞复美（Revlimid))上市。

二、来那度胺知识产权状况

　　来那度胺化合物专利(ZL97180299.8)于20038月授权，2017年7月到期，3个适应症专利（其中2个（ZL97180299.8、ZL03825567.7)保护了MDS用途、ZL200610150484.3保护了淋巴瘤用途）也已经授权，适应症专利保护期于2023年到期，上述专利均为其原研公司Celgene公司所有.

　　国内外有多家单位申请了与来那度胺相关的专利：上海皓元生物医药科技有限公司申请的制备方法专利（ZL200910057617.6)和南京卡文迪许生物工程技术有限公司申请的来那度胺组合物专利（ZL201010139836.1)已获授权。另外，还有重庆医药工业研究院的两篇新晶型专利、基因里克斯（英国)公司的一篇新晶型专利以及印度的雷迪博士实验室有限公司申请的制备工艺专利（申请号：200980107522.9)均处于在审阶段。

　　Celgene公司的上述化合物专利(ZL97180299.8)1997年7月24日申请，2003年8月6日授权，共12个权利要求，尽管该专利在国内命运多舛，多次经历无效宣告的挑战，但其至今仍然屹立不倒，坚挺于授权后保护阶段。从已经做出审查结论的第一次和第二次无效请求决定中可以看出，其均未涉及到双鹭公司或其子公司卡文迪许，并且这两次无效请求均维持了来那度胺的化合物专利有效，但是双鹭公司却一直对媒体和股东强调其已经成功挑战了国内外专利，并且其子公司卡文迪许（拥有上述获得授权的来那度胺的制剂组合物专利“ZL201010139836.1：一种稳定的来那度胺口服固体制剂）去年已经获得来那度胺3.1类新药的一期临床批件，只需做一年左右的一、二期合并的临床试验，并且根据其药物的类别（该药为治疗骨髓瘤的“孤儿”药物，有望获得绿色通道快速审批），其有望在短期内获批上市。

　　目前对于双鹭公司如何成功的挑战了原研专利，双鹭公司一直语焉不详，有传言说其克服了原研专利的缺陷，卡文迪许授权的组合物专利中也提到其克服了现有技术中稳定性和溶出度不佳的缺陷，但这应该不足以使其能完全绕过原研公司的化合物专利，因此，对于双鹭如何成功挑战原研公司的化合物专利，还有待后续报道进一步披露。

　　另外，尽管双鹭药业宣称其成功挑战了原研公司的化合物专利，可以不受原研公司专利的限制进行仿制，其也确实获得了CFDA批准进行来那度胺首仿，但是双鹭药业也不应麻痹大意，掉以轻心，因为首先，来那度胺已经多次被国外上市国家的药品监管部门发出药物警戒，多次对其用药风险进行警示，双鹭在首仿以及后续临床试验中应高度重视此类风险，以免功亏一篑，前功尽弃。其次，如果未来双鹭的来那度胺获得CFDA批准上市，由于来那度胺的化合物专利仍然有效，其尤其要注意防范落入原研公司的“奥氮平陷阱”[1]。目前Celgene公司的来那度胺（商品名瑞复美(Revlimid))胶囊在国内已经以进口药物上市销售，正在大规模抢占国内市场，并且Celgene公司手握来那度胺的化合物专利(2017年到期）以及3个适应症专利（最长保护期可至2023年），未来一旦双鹭的来那度胺上市，Celgene公司同样可以像礼来公司一样依法提出诉前禁令，与双鹭来一轮长时间的诉讼拉锯战，以延缓其上市和抢占市场的时机，这无疑是悬在双鹭药业及其子公司卡文迪许头上的一把“达摩克利斯之剑”，双鹭得对此做好相应的防范措施，以免重蹈江苏豪森的覆辙。

　　最后，对于国内药企来说，大多数对于知名品牌药物提出的无效请求的目的都是在于将其无效之后能够进行正大光明地仿制，以尽早拿到药监局的生产批号抢占市场。但是如果没有专利作为支撑点，中国制药企业暂时的胜利显得非常脆弱，短期的甜头并不能带来长久的优势，因为专利的实质在与创新，欲立先破，破了以后关键在于“立”，这才是是专利之道。消灭一个专利，然后在此基础上新建一个属于自己的稳固的专利，这样才能确保自己的利益不被侵犯，真正利用专利保护实现自身利益的最大化。