原文引用：
"首先，我们需要找到在体外激活T细胞的办法。理论上，我们可以用患者的树突状细胞来激活T细胞，但不同病人的树突状细胞在数量和质量上差异很大，尤其是在患有艾滋病或癌症的人群中。为了解决这个问题，我们决定开发树突状细胞的人工替代品。最终，我们选择了微型磁珠，这种磁珠表面覆盖着两种蛋白，不仅能模拟树突状细胞的功能，而且更高效。 我们从患者血液中提取T细胞，然后用微型磁珠给它们"充电"。5至10天后，每位患者的T细胞都增殖了100倍以上。现在，这种用微型磁珠激活T细胞的方法，已经被研究人员广泛用在多项研究和临床试验中。 重新设计T细胞 在抗癌战役中，免疫系统有两个不利条件。一是免疫系统不会攻击自身组织，而肿瘤细胞并非外来之物，是正常细胞癌变产生的，所以免疫细胞很难区分肿瘤细胞和正常细胞。二是即使被发现，许多肿瘤细胞也会使用一些伎俩，阻止免疫细胞向它们开火。肿瘤细胞非常狡猾，已经学会逃脱免疫细胞的追捕，并干扰免疫细胞的进攻。 为避免误伤正常组织，免疫系统演化出了一套保护机制，只有确认癌细胞表面存在两种分子时，T细胞才会开火。第一种是MHC（majoy histocompatibility complex，主要组织相容性复合体）分子，一种大的蛋白络合物，主要功能是绑定由病原体衍生的肽链（即抗原，也就是树突状细胞"呈递"给T细胞的靶标）。另一种是向T细胞发送信号，告诉T细胞开始攻击的共刺激配体（co-stimulatory ligand）。如果没有同时检测到这两种分子，T细胞就会放行。因此，癌细胞至少有两种可以骗过免疫细胞，逃避免疫攻击的伎俩：停止在细胞表面表达MHC分子，或表达另一种能向T细胞发送停火信号的共刺激配体。 点击查看大图 可见，树突状细胞"呈递"给T细胞的抗原，并不能帮助T细胞找到所有肿瘤细胞。能不能对T细胞进行基因改造，让研究人员自己为T细胞选择目标抗原呢？比如，选择那些在癌细胞表面大量表达，而不一定是MHC呈递的肽链，这样一来会不会更高效？还有，如果T细胞不需要共刺激配体下达指令，而是检测到抗原就径直开火，战斗力会不会大增？CAR-T技术的出现，给研究人员带来了希望，借助新技术，上述两个设想都可以实现。 从理论上说，解决方案是为T细胞导入一种基因，该基因可编码一种名为嵌合抗原受体（CAR）的蛋白，顾名思义，嵌合抗原受体蛋白可以同时完成两个任务：一是检查肿瘤细胞中是否存在与嵌合抗体匹配的抗原，二是不需要共刺激配体信号激活T细胞，直接向肿瘤细胞开火。也就是说，嵌合抗原受体蛋白包含两种蛋白，一种是名为抗体（通常针对细菌和病毒）的蛋白，另一种是能激活T细胞的蛋白。在设计中，我们会让抗体部分伸出T细胞表面，以结合相应的肿瘤抗原；另一部分则深入细胞膜，一旦检测到肿瘤抗原，就会发出信号，激活T细胞。 肿瘤靶向疗法，即让药物瞄准特定的肿瘤抗原来对抗恶性肿瘤的方法，并不是新近才提出的。20世纪90年代，医生就开始使用单克隆抗体来治疗肿瘤，抗体会作用于仅存在于肿瘤表面的特异蛋白。但可惜的是，抗体在体内的存活时间一般不会超过几个星期。通过基因工程将抗体嵌入T细胞，抗体的寿命将变得与T细胞一样，可以存活数年。 怎样给T细胞装上嵌合抗原受体（即CAR），是另一个挑战。我们决定利用艾滋病毒。众所周知，艾滋病毒极易感染T细胞，我们先删除艾滋病毒中会对人体造成危害的那部分基因，然后用可编码嵌合抗原受体的基因替换它们。接着，我们从患者体内提取T细胞，使它们感染灭活的艾滋病毒。就像特洛伊木马一样，改装后的艾滋病毒将我们需要的基因递送给了T细胞；T细胞根据递送基因的信息，生成嵌合抗原受体，并将其装配到细胞表面。使用这种技术或其他技术，几个不同的研究组（包括我们自己）已经成功合成了CAR-T细胞，只需识别肿瘤细胞表面的一个蛋白（不需要MHC分子或共刺激配体），CAR-T细胞就可以展开攻击。而且，研究人员可以选择让T细胞攻击哪种抗原，甚至是多种抗原，"量身定做"CAR-T细胞。 在20世纪90年代中期和本世纪初期，我们和其他研究人员共同努力，已经可以从HIV携带者身上提取T细胞，然后将其转化为CAR-T细胞，并进行了临床试验。我们会继续改进CAR-T技术，并希望在未来几年，开发出更先进的艾滋病疗法。 目前，有几组癌症患者正在试用CAR-T细胞。用微型磁珠激活T细胞，用CAR-T技术重新设计T细胞，用灭活的HIV作为特洛伊木马将编码CAR的基因递送给T细胞，我们希望这些技术可以完美地应用于临床，最大限度地提高T细胞的作战力。"
原文请见：全球首款CAR-T疗法获批准，它将如何终结白血病？
摘录时间：September 5, 2017 at 12:54AM
By GoldenRunner，via Instapaper
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